français

Le 7 juillet 2016

La large inhibition de FAK a diminué le cancer du pancréas stroma et crée une synergie avec la chimio et l’immunothérapie

On connaît que le cancer du pancréas a un compartiment stromal dense qui est pensé pour bloquer la thérapie penetrance et connaît avoir les propriétés immunosuppresive directes qui inhibent des immunothérapies.

Un article scientifique récent a examiné l’effet d’un inhibiteur FAK disponible dans le commerce qui cible FAK1 et FAK2 dans des modèles de souris génétiquement réalisés (SGR) de adénocarcinome intracanalaire pancréatique (ACP) [1]. Des découvertes clés étaient comme suit:

  1. Inhibition de FAK seule, temps de survie accru via stase de tumeur
  2. L’inhibition de FAK a réduit la déposition de collagène et le nombre de fibroblastes activés
  3. L’inhibition de FAK a réduit l’expression de gènes de marqueur associés à la fibrose
  4. FAK l’inhibition a réduit des nombres de cellule souche de cancer
  5. L’inhibition de FAK a réduit le nombre de cellules immunosuppresive dans des tumeurs
  6. FAK inhibition créée une synergie avec traitement gemcitibine
  7. FAK l’inhibition créée une synergie avec le transfert cellulaire T adoptif pour réduire le volume de tumeur et a été associé aux nombres accrus de cellule T thérapeutique dans la tumeur
  8. Inhibition de FAK créée une synergie avec inhibiteur de point de contrôle anti-PD1
  9. FAK l’inhibition n’a pas créé une synergie avec l’agent seul anti-CTLA4, mais a démontré la synergie dans un contexte de traitement gemcitibine

Ce article scientifique ajoute à la preuve croissante supportant l’importance de réduire la densité stromal de cancer du pancréas pour augmenter l’efficacité de thérapie qui cible directement la tumeur.

Réf

  1. Jiang, Hong, Samarth Hegde, Brett L Knolhoff, Yu Zhu, John M Herndon, Melissa A Meyer, Timothy M Nywening, et al. ‘Targeting Focal Adhesion Kinase Renders Pancreatic Cancers Responsive to Checkpoint Immunotherapy’. Nature Medicine, 4 July 2016. doi:10.1038/nm.4123.

 

Le 23 juin 2016

La protéine oncofoetale «LIN28B» peut être une cible de médicament létal synthétique dans un sous-ensemble de cancers du pancréas

«LIN28B» n’est pas normalement exprimé dans le pancréas et il réprime l’expression de la suppresseur de tumeur «let-7» microARN. Régulation négative de la déacétylase protéique «Sirtuin-6 (SIRT6)» peut promouvoir l’expression «LIN28B». Les lignes de cellule de cancer du pancréas qui expriment «LIN28B» dépendent de la protéine pour la croissance [1]. Grossièrement 20% des lignes de cellule de cancer du pancréas dans l’encyclopédie de ligne de cellule cancéreuse («CCLE») expriment LIN28B» (la figure 1).

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La figure 1: Diagramme de dispersion de «SIRT6» (l’axe des abscisses) et «LIN28B» (l’axe des ordonnées) l’ARNm expression à 44 lignes de cellule de cancer du pancréas (des données s’approvisionnent en CCLE). Ligne de tendance négative montrée. «RMA» = calcul de moyenne robuste de microréseaux multiples (l’expression de l’ARNm).

Il est important que l’inhibiteur de «bromodomain», JQ1 et l’inhibiteur d’histone déacétylase «panobinostat» de manière synergique a réduit l’expression «LIN28B» dans des cellules de neuroblastome [2]. Ils peuvent bien avoir des effets semblables sur «LIN28B+» des cellules de cancer du pancréas, qui seront importantes d’examiner.

Réfs

  1. Kugel, Sita, Carlos Sebastián, Julien Fitamant, Kenneth N. Ross, Supriya K. Saha, Esha Jain, Adrianne Gladden, et al. ‘SIRT6 Suppresses Pancreatic Cancer through Control of Lin28b’. Cell 165, no. 6 (2 June 2016): 1401–15.doi:10.1016/j.cell.2016.04.033.
  2. Shahbazi, Jeyran, Pei Y. Liu, Bernard Atmadibrata, James E. Bradner, Glenn M. Marshall, Richard B. Lock, and Tao Liu. ‘The Bromodomain Inhibitor JQ1 and the Histone Deacetylase Inhibitor Panobinostat Synergistically Reduce N-Myc Expression and Induce Anticancer Effects’.Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research 22, no. 10 (15 May 2016): 2534–44. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1666.

Le 16 juin 2016

Épuisement de «RUNX2», une transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) médiateur, réduit gemcitabine résistance à lignes de cellule de cancer du pancréas p53 mutantes

Le facteur de transcription 2 lié à «RUNT» («RUNX2») est en haut réglé dans le cancer du pancréas (la figure 1) [1]. À une ligne de cellule de cancer de la prostate il a été trouvé que la sur-expression «RUNX2» a incité des gènes impliqués dans transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) un mécanisme connu de génération stroma dans le cancer du pancréas [2]. Dans des cellules épithéliales mammaires normales, la sur-expression de «RUNX2» a incité TEM apparent change [3]. De plus dans une souris pluripotente précurseurs mésenchymateux ligne de cellule activation de sentier de facteur de croissance de transformation beta 1 («TGF-ß1») a positivement réglé «RUNX2» [4]. TEM est connu pour améliorer la résistance médicamenteuse de cellules de tumeur.

RUNX2
La figure 1: une analyse d’expression RUNX2 des profils d’expression de gène de puce à ADN de 45 paires correspondantes de tumeur pancréatique et tissu normal adjacents de 45 patients avec adénocarcinome intracanalaire pancréatique (ACP) (GEO Series GSE28735). «RMA» = calcul de moyenne robuste de microréseaux multiples (l’expression de l’ARNm).

Le gardien du génome p53 est supprimé ou faux-sens fait subir une mutation à 50-70 % de adénocarcinome intracanalaire pancréatique (ACP). Normalement il fonctionne comme un filtre de tumeur, cependant il peut acquérir des mutations de gain de fonction pendant la progression de cancer du pancréas qui le convertissent en promoteur de métastase par des mécanismes comme la promotion TEM [5]. Les lignes de cellule de cancer du pancréas qui ont ou perdu l’expression p53 ou ont gagné la mutation faux-sens est plus résistante à gemcitabine chimiothérapique que des lignes cellulaires exprimant le type sauvage p53 (normal) [6, 7]. Tant aux lignes cellulaires avec la perte de p53 que la mutation faux-sens de p53, la réduction de l’expression de facteur de transcription «RUNX2» a amélioré l’efficacité de traitement gemcitabine [6, 7].

Il sera important de directement confirmer que «RUNX2» obtient par médiation les aspects de TEM, qui ont été fortement suggérés par l’analyse d’autres systèmes cellulaires, dans des modèles de cancer du pancréas. Le ciblage TEM dans le cancer du pancréas peut potentiellement améliorer l’efficacité d’exister des médicaments par des mécanismes multiples.

Réfs

  1. Kayed, H, X Jiang, S Keleg, R Jesnowski, T Giese, M R Berger, I Esposito, M Löhr, H Friess, and J Kleeff. ‘Regulation and Functional Role of the Runt-Related Transcription Factor-2 in Pancreatic Cancer’. British Journal of Cancer 97, no. 8 (22 October 2007): 1106–15. doi:10.1038/sj.bjc.6603984.
  2. Baniwal, Sanjeev K., Omar Khalid, Yankel Gabet, Ruchir R. Shah, Daniel J. Purcell, Deepak Mav, Alice E. Kohn-Gabet, Yunfan Shi, Gerhard A. Coetzee, and Baruch Frenkel. ‘Runx2 Transcriptome of Prostate Cancer Cells: Insights into Invasiveness and Bone Metastasis’. Molecular Cancer 9, no. 1 (2010): 1. http://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-4598-9-258.
  3. Owens, T. W., R. L. Rogers, S. A. Best, A. Ledger, A.-M. Mooney, A. Ferguson, P. Shore, et al. ‘Runx2 Is a Novel Regulator of Mammary Epithelial Cell Fate in Development and Breast Cancer’. Cancer Research 74, no. 18 (15 September 2014): 5277–86. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0053.
  4. Lee, Kyeong-Sook, Seung-Hyun Hong, and Suk-Chul Bae. ‘Both the Smad and p38 MAPK Pathways Play a Crucial Role in Runx2 Expression Following Induction by Transforming Growth Factor-Beta and Bone Morphogenetic Protein’. Oncogene 21, no. 47 (17 October 2002): 7156–63. doi:10.1038/sj.onc.1205937.
  5. https://pharmaceuticalintelligence.com/2016/05/09/the-guardian-of-the-genome-p53-in-pancreatic-cancer/
  6. Sugimoto, H, M Nakamura, H Yoda, K Hiraoka, K Shinohara, M Sang, K Fujiwara, O Shimozato, H Nagase, and T Ozaki. ‘Silencing of RUNX2 Enhances Gemcitabine Sensitivity of p53-Deficient Human Pancreatic Cancer AsPC-1 Cells through the Stimulation of TAp63-Mediated Cell Death’. Cell Death Discovery 1 (10 August 2015): 15010. doi:10.1038/cddiscovery.2015.10.
  7. Nakamura, M, H Sugimoto, T Ogata, K Hiraoka, H Yoda, M Sang, M Sang, et al. ‘Improvement of Gemcitabine Sensitivity of p53-Mutated Pancreatic Cancer MiaPaCa-2 Cells by RUNX2 Depletion-Mediated Augmentation of TAp73-Dependent Cell Death’. Oncogenesis 5, no. 6 (13 June 2016): e233. doi:10.1038/oncsis.2016.40.

Le 9 juin 2016

CXCR2 l’inhibition augmente l’immunothérapie anti-PD1 dans un modèle de souris de cancer du pancréas

Le microenvironnement stromal est une barrière majeure aux thérapies de cancer du pancréas efficaces. De nouveaux médicaments avec les nouveaux mécanismes d’action sont exigés pour réduire la densité stromal et bloquer ses fonctions d’immunosuppressif [1]. CXCR2 promeut la migration de neutrophils et des cellules myéloïdes suppressives («MDSC») aux sites d’inflammation comme des tumeurs de cancer du pancréas [2, 3]. Une étude récente a l’intention de déterminer le rôle exact de CXCR2 dans un modèle de souris de cancer du pancréas [4].

Les principales conclusions étaient les suivantes:

  1. Dans la souris «KPC» le modèle de cancer du pancréas (KrasG12D / +, Trp53R172H / + (la souris p53)) CXCR2 l’effacement a empêché la métastase presque complètement.
  2. L’effacement de Ly6G + les cellules qui incluent neutrophils et «MDSC» a abouti à une récapitulation des effets d’inhibition CXCR2 suggérant que ces cellules obtiennent par médiation les effets de CXCR2.
  3. L’inhibition de CXCR2 a réduit le nombre de cellules immuno-inhibiteurs aux niches métastatiques comme le foie.
  4. CXCR2 l’inhibition et l’effacement a augmenté le nombre de CD3+  lymphocytes t (activées) dans des tumeurs pancréatiques.
  5. La combinaison d’inhibiteur CXCR2 et l’inhibiteur de point de contrôle anti-PD1 a significativement amélioré la survie comparée avec anti-PD1 seul.

Le point 5 est important parce que des tentatives précédentes de traiter PDAC avec des inhibiteurs de point de contrôle ont échoué [5] et suggère l’importance plus large de modifier le stroma en association avec l’immunothérapie pour le cancer du pancréas.

Réfs

  1. https://pharmaceuticalintelligence.com/2016/04/19/targeting-emt-as-a-therapy-strategy-for-pancreatic-cancer/
  2. Eash, Kyle J., Adam M. Greenbaum, Priya K. Gopalan, and Daniel C. Link. ‘CXCR2 and CXCR4 Antagonistically Regulate Neutrophil Trafficking from Murine Bone Marrow’. Journal of Clinical Investigation 120, no. 7 (1 July 2010): 2423–31. doi:10.1172/JCI41649.
  3. Highfill, Steven L., Yongzhi Cui, Amber J. Giles, Jillian P. Smith, Hua Zhang, Elizabeth Morse, Rosandra N. Kaplan, and Crystal L. Mackall. ‘Disruption of CXCR2-Mediated MDSC Tumor Trafficking Enhances Anti-PD1 Efficacy’. Science Translational Medicine 6, no. 237 (21 May 2014): 237ra67. doi:10.1126/scitranslmed.3007974.
  4. Steele, Colin W., Saadia A. Karim, Joshua D.G. Leach, Peter Bailey, Rosanna Upstill-Goddard, Loveena Rishi, Mona Foth, et al. ‘CXCR2 Inhibition Profoundly Suppresses Metastases and Augments Immunotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma’. Cancer Cell, June 2016. doi:10.1016/j.ccell.2016.04.014.
  5. Winograd, R., K. T. Byrne, R. A. Evans, P. M. Odorizzi, A. R. L. Meyer, D. L. Bajor, C. Clendenin, et al. ‘Induction of T-Cell Immunity Overcomes Complete Resistance to PD-1 and CTLA-4 Blockade and Improves Survival in Pancreatic Carcinoma’. Cancer Immunology Research 3, no. 4 (1 April 2015): 399–411. doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0215.

Le 30 mai 2016

L’extrait de médecine chinois d’écorce «Nexrutine®» peut réduire la fibrose dans le cancer du pancréas

«Nexrutine®» est un extrait de l’écorce du chêne-liège d’«Amur» Phellodendron amurense (la figure 1), une source utilisée dans la médecine chinoise traditionnelle. Ceci est important parce que «STAT3» et «NF-κB» promeuvent la transition épithéliale-mésenchymale (TEM) dans le cancer du pancréas, un donateur à la fibrose qui réduit la pénétration de médicaments.

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La figure 1: chêne-liège d’Amur Phellodendron amurense. Crédit: Romana Klee. Aucun changement n’a été fait. «Creative Commons Attribution-ShareAlike 2.0 Generic» (CC BY-SA 2.0).

Les «STATs» sont les facteurs de transcription qui sont normalement localisés dans le cytoplasme et activés par la signalisation inflammatoire associée à TEM qui mène à leur importation nucléaire [2]. «STAT3» l’expression est maintenu et l’activation constitutive a été rapportée à au moins 30% de cancers du pancréas [3]. De même facteur de transcription «NF-κB» est constitutivement actif dans adénocarcinome intracanalaire pancréatique (ACP) et promeut TEM [4]. TEM améliore la résistance médicamenteuse de cellules cancéreuses.  Il pourrait donc être prévu que «Nexrutine®» augmenterait l’efficacité des agents chimiothérapeutiques.

En effet aux lignes cellulaires ACP il a été trouvé que «Nexrutine®» amélioré la sensibilité à «gemcitabine» chimiothérapique standard [5]. Le potentiel mécanisme d’action de «Nexrutine®» devrait être examiné plus loin comme l’environnement stromal de cancer du pancréas est aussi un obstacle majeur faisant face à la nouvelle classe d’agents immunothérapeutiques en plus des médicaments traditionnels.

Réfs

  1. Gong, J., J. Xie, R. Bedolla, P. Rivas, D. Chakravarthy, J. W. Freeman, R. Reddick, et al. ‘Combined Targeting of STAT3/NF- B/COX-2/EP4 for Effective Management of Pancreatic Cancer’. Clinical Cancer Research 20, no. 5 (1 March 2014): 1259–73. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1664.
  2. Kaplan, Mark H. ‘STAT Signaling in Inflammation’. JAK-STAT 2, no. 1 (January 2013): e24198. doi:10.4161/jkst.24198.
  3. Corcoran, R. B., G. Contino, V. Deshpande, A. Tzatsos, C. Conrad, C. H. Benes, D. E. Levy, J. Settleman, J. A. Engelman, and N. Bardeesy. ‘STAT3 Plays a Critical Role in KRAS-Induced Pancreatic Tumorigenesis’. Cancer Research 71, no. 14 (15 July 2011): 5020–29. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0908.
  4. Maier, Harald J., Uta Schmidt-Strassburger, Margit A. Huber, Eva M. Wiedemann, Hartmut Beug, and Thomas Wirth. ‘NF-kappaB Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition, Migration and Invasion of Pancreatic Carcinoma Cells’. Cancer Letters 295, no. 2 (28 September 2010): 214–28. doi:10.1016/j.canlet.2010.03.003.
  5. Gong, Jingjing, Amanda R. Muñoz, Subramanya Pingali, Florastina Payton-Stewart, Daniel E. Chan, James W. Freeman, Rita Ghosh, and Addanki P. Kumar. ‘Downregulation of STAT3/NF-κB Potentiates Gemcitabine Activity in Pancreatic Cancer Cells’. Molecular Carcinogenesis, 21 May 2016. doi:10.1002/mc.22503.

Le 28 avril 2016

Mutant RAS ciblé après tout

Il y a eu beaucoup de pessimisme à propos de la possibilité de viser RAS après l’échec apparent des inhibiteurs de farnésyl transférase dans des essais cliniques [1]. Cependant donné que KRAS est fait subir une mutation en hausse de 90% dans quelques cancers comme adénocarcinome intracanalaire pancréatique (ACP), abandonnant l’idée de viser RAS est prématuré. Récemment deux cibles différentes qui annulent RAS ayant subi une mutation ont été validées.

Des chercheurs à l’Institut de Max Planck de Physiologie Moléculaire, Dortmund, l’Allemagne a développé la petite molécule les classeurs compétitifs de la protéine prenyl-obligatoire PDEδ. Protéines RAS sont farnésylées et cela contrôle leur localisation à la membrane cellulaire qui est essentielle pour la signalisation de RAS de tel qui est constitutivement activé dans le cancer. PDEδ lie la queue de farnésyl de RAS et facilite son transport à la membrane cellulaire. Le groupe de recherche a développé une série de composés avec la toujours plus grande affinité pour la poche de PDEδ qui lie RAS. Ils ont montré aux lignes de cellule de cancer du pancréas avec KRAS fait subir une mutation que ces composés réduisent la prolifération cellulaire (la figure 1). Deltazinone était leur premier composé de génération et Deltarasin leur deuxième composé de génération [2, 3].

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La figure 1: La prolifération de lignes cellulaires mutantes KRAS est réduite par l’inhibition PDEδ. Pris de deux premiers carreaux d’abc de la Figure 3 de Réf [3]. Aucun changement n’a été fait. «Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)».

Le laboratoire d’E. Premkumar Reddy (New York) et des collaborateurs ont développé une nouvelle petite molécule appelée Rigosertib qui lie au domaine RAS-OBLIGATOIRE (RBD) situé dans les protéines qui interagissent avec RAS et bloquent ainsi cette interaction, annulant RAS activé [4]. Rigosertib grandement a réduit la croissance d’homme HCT116 la ligne de cellule de cancer du côlon implantée comme une xénogreffe de souris. Il a aussi réduit le nombre des Néoplasies Intraépithéliales Pancréatiques (NIPs), les précurseurs de ACP, situé dans des souris mutantes KRAS.

Il sera important de plus loin raffiner ces composés dans mène pour le développement préclinique par au nouveau médicament expérimental (IND) la soumission comme ils sont des développements très prometteurs pour des tumeurs actives RAS comme ACP.

Réfs

  1. Orchard­-Webb D. 2015. Future Directions in Pancreatic Cancer Therapy. JOP. Journal of the Pancreas 16:249­-255.
  2. Zimmermann, Gunther, Björn Papke, Shehab Ismail, Nachiket Vartak, Anchal Chandra, Maike Hoffmann, Stephan A. Hahn, et al. ‘Small Molecule Inhibition of the KRAS-PDEδ Interaction Impairs Oncogenic KRAS Signalling’. Nature 497, no. 7451 (30 May 2013): 638–42. doi:10.1038/nature12205.
  3. Papke, Björn, Sandip Murarka, Holger A Vogel, Pablo Martín-Gago, Marija Kovacevic, Dina C Truxius, Eyad K Fansa, et al. ‘Identification of Pyrazolopyridazinones as PDEδ Inhibitors’. Nature Communications 7 (20 April 2016): 11360. doi:10.1038/ncomms11360.
  4. Athuluri-Divakar, Sai Krishna, Rodrigo Vasquez-Del Carpio, Kaushik Dutta, Stacey J. Baker, Stephen C. Cosenza, Indranil Basu, Yogesh K. Gupta, et al. ‘A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling’. Cell 165, no. 3 (21 April 2016): 643–55. doi:10.1016/j.cell.2016.03.045.

Le 21 avril 2016

Les derniers essais cliniques de réovirus dans patients de cancer du pancréas

REOLYSIN ® est une formulation de révirus humain, le type 3 Dearing (T3D) qui est développé par Oncolytics Biotech Inc. pour un certain nombre d’indications de cancer incluant adénocarcinome intracanalaire pancréatique (ACP) (voir ici). Il est dans l’essai clinique pour le cancer du pancréas en association avec un certain nombre de médicaments incluant le standard chemotherapeutics et le point de contrôle immunisé plus récent visant des anticorps (Pembrolizumab : le nom commercial KEYTRUDA ®) (Voir la table 1).

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ClinicalTrials.gov liens

NCT02620423, NCT01280058, NCT00998322

Mise à jour de NCT01280058 (NCI-8601) essai basé sur données rassemblées jusqu’au 19 janvier 2016 du NCI

http://www.oncolyticsbiotech.com/news/oncolytics-biotech-inc-reports-updated-data-from-randomized-phase-2-study-of-reolysin-in-pancreatic-cancer/?elqTrackId=f8f1f697d24a4f1b8a0b57d84b98e11a&elq=2fe69a4b469249f18ccf3b23e1db27fe&elqaid=15230&elqat=1&elqCampaignId=9

Le taux de survie global a été augmenté. Une proportion de patients recevant REOLYSIN ® était vivante au-delà de trois ans, tandis qu’aucun patient dans le groupe témoin n’a survécu au-delà d’un an.

Finale résulte de NCT00998322 d’Oncolytics Biotech Inc (REO 017) phase II étude

http://www.oncolyticsbiotech.com/news/oncolytics-biotech-inc-collaborators-present-final-data-from-reo-017-clinical-study-in-pancreatic-cancer/

http://www.oncolyticsbiotech.com/wp-content/uploads/2015/07/panc-poster-June22-2015.pdf

Les taux de survie globaux ont été augmentés et la PD-L1 de point de contrôle immunisée a été démontrée pour être augmentée dans des tumeurs de post-traitement. Ceci a formé un raisonnement pour l’utilisation de Pembrolizumab (KEYTRUDA ®) dans nouveau NCT02620423 (REO 024) le procès.

Le 24 mars 2016

SMYD2 et SMYD3 règlent le sentier MAPK dans le cancer du pancréas

SMYD2 et SMYD3 sont lysine méthyltransférase. SMYD2 méthyle la réponse de stress kinase MAPKAPK3 à Lys355. SMYD3 méthyle MAP3K2 à K260. Ces deux modifications aboutissent à l’activité accrue de kinases respectif. Dans le cas de MAPKAPK3 on attend à ce que ceci soit dû au renouvellement des protéines diminué et la concentration efficace donc plus haute dans le cytoplasme. Dans le cas de MAP3K2 on connaît que la méthylation cause la dissociation de la protéine d’inhibiteur PP2A [1,2]. SMYD2 et SMYD3 ont d’autres cibles de protéine qui sont pertinentes pour le cancer comme p53.

L’activation des deux kinases promeut la croissance de cellule de cancer du pancréas. SMYD3 l’inhibition par la petite molécule a montré pour inhiber la croissance d’une vaste gamme de cancers incluant le cancer du pancréas dans des modèles animaux précliniques [3]. SMYD2 des petits inhibiteurs de molécule ont été développé cependant ils ont seulement été testés in vitro [4]. La combinaison avec la MAP kinase des inhibiteurs comme MEK et ERK peut s’avérer efficace.

Réfs

  1. Reynoird, Nicolas, Pawel K. Mazur, Timo Stellfeld, Natasha M. Flores, Shane M. Lofgren, Scott M. Carlson, Elisabeth Brambilla, et al. ‘Coordination of Stress Signals by the Lysine Methyltransferase SMYD2 Promotes Pancreatic Cancer’. Genes & Development, 17 March 2016. doi:10.1101/gad.275529.115.
  2. Mazur, Pawel K., Nicolas Reynoird, Purvesh Khatri, Pascal W. T. C. Jansen, Alex W. Wilkinson, Shichong Liu, Olena Barbash, et al. ‘SMYD3 Links Lysine Methylation of MAP3K2 to Ras-Driven Cancer’. Nature 510, no. 7504 (21 May 2014): 283–87. doi:10.1038/nature13320.
  3. Peserico, Alessia, Aldo Germani, Paola Sanese, Armenio Jorge Barbosa, Valeria di Virgilio, Raffaella Fittipaldi, Edoardo Fabini, et al. ‘A SMYD3 Small-Molecule Inhibitor Impairing Cancer Cell Growth’. Journal of Cellular Physiology 230, no. 10 (October 2015): 2447–60. doi:10.1002/jcp.24975.
  4. Nguyen, Hannah, Abdellah Allali-Hassani, Stephen Antonysamy, Shawn Chang, Lisa Hong Chen, Carmen Curtis, Spencer Emtage, et al. ‘LLY-507, a Cell-Active, Potent, and Selective Inhibitor of Protein-Lysine Methyltransferase SMYD2’. Journal of Biological Chemistry 290, no. 22 (29 May 2015): 13641–53. doi:10.1074/jbc.M114.626861.

Le 22 mars 2016

GITR l’anticorps de point de contrôle en association avec le vaccin de cancer du pancréas a montré le rejet de tumeur dans le modèle préclinique

GITR (le récepteur du facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes) est un récepteur de surface de cellule de point de contrôle immunisé induit dans 24-72h sur des cellules T naïves sur l’engagement avec un antigène présentant la cellule [1]. Quand GITR engage avec son ligand GITR-L l’effecteur T la prolifération cellulaire est incitée. Dans le microenvironnement de cancer du pancréas il y a un manque de GITR-L. Donc une façon d’améliorer la réaction immunitaire est avec les anticorps qui activent GITR.

Dans une analogie bien connue, les anticorps de point de contrôle font les pauses du système immunitaire, cependant dans le cas de cancer du pancréas parce que c’est non-immunogène, le clinicien doit aussi appuyer sur leur pied pour ainsi dire. Mésothéline est une membrane la glycoprotéine attachée qui est universellement surexprimée dans le cancer du pancréas. Dans un modèle de souris préclinique de cancer du pancréas, l’homme mesothelin d’ADNc a été utilisé comme un vaccin en association avec l’activation GITR des anticorps [2]. Dans l’anticorps GITR des tumeurs traitées seules tout sont restés. Dans des tumeurs traitées seules mesothelin la moitié a été éliminée et dans l’anticorps GITR et le vaccin a traité des souris 94 % avaient éliminé des tumeurs. Ceci démontre de façon saisissante le pouvoir de la combinaison de vaccins de cancer du pancréas avec des anticorps de point de contrôle immunisés.

Un vaccin mesothelin en association avec la stimulation de système immunitaire par GM-CSF a avec succès complété la phase II essai clinique [3]. Merck, Bristol-Myers Squibb et Pfizer développent des anticorps GITR.

Réfs

  1. Schaer, David A, Judith T Murphy, and Jedd D Wolchok. ‘Modulation of GITR for Cancer Immunotherapy’. Current Opinion in Immunology 24, no. 2 (April 2012): 217–24. doi:10.1016/j.coi.2011.12.011.
  2. Gaffney, Mary C., Peter Goedegebuure, Hiroyuki Kashiwagi, John R. Hornick, Reuben I. Thaker, Timothy Eberlein, and William G. Hawkins. ‘DNA Vaccination Targeting Mesothelin Combined with Anti-GITR Antibody Induces Rejection of Pancreatic Adenocarcinoma’. Cancer Research 66, no. 8 Supplement (15 April 2006): 329–329. http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/8_Supplement/329.2.
  3. ‘Clinical Trials | Aduro Biotech’. Accessed 22 March 2016. http://www.aduro.com/pipeline/clinical-trials/.

Le 21 mars 2016

Le vaccin de RAS mutant a montré la tendance pour la survie améliorée dans un sous-ensemble de patients de cancer du pancréas

Le GI-4000 vaccin est construit à la plate-forme tarmogen [1]. Tarmogens sont la chaleur la levure inactivée qui contient des protéines surexprimées. Dans le cas de GI-4000 ils contiennent les peptides de RAS fait subir une mutation. Le gène KRAS est fait subir une mutation à 90% de cancers du pancréas. Dans la phase II essai, GI-4000 a montré une tendance vers la survie améliorée dans un sous-ensemble de patients de cancer du pancréas, ceux avec la maladie résiduelle post-opératoire [2].

Des biopsies de ce sous-ensemble patient un compagnon de biomarqueur diagnostique a été développé rétrospectivement par la spectrométrie de masse MALDI-TOF qui peut identifier des patients de cancer du pancréas comme probable de répondre au GI-4000 [2]. En théorie ceci pourrait être converti à nouvelle génération de séquençage basé diagnostique et ceci peut devenir une option moins chère comme les coûts de séquencement continuent à tomber. Une phase III essai pour confirmer ou réfuter l’efficacité de GI-4000, dans des patients a identifié comme éligible par le compagnon diagnostique, des restes à être effectué. Le potentiel pour la combinaison avec les inhibiteurs de point de contrôle qui devraient théoriquement être fortement synergistic avec le mécanisme d’action de GI-4000 est sans doute aussi à l’étude.

Réfs

  1. ‘GlobeImmune’s $69M IPO Designed to Build Immunotherapy Pipeline – FierceBiotech’. Accessed 21 March 2016. http://www.fiercebiotech.com/story/globeimmunes-69m-ipo-designed-build-immunotherapy-pipeline/2012-07-03.
  2. Richards, Donald A., Peter Muscarella, Tanios Bekaii-Saab, Lalan S. Wilfong, Vic Velanovich, Julian Raynov, Patrick J. Flynn, et al. ‘Abstract 5314: A Proteomic Signature Predicts Response to a Therapeutic Vaccine in Pancreas Cancer; Analysis from the GI-4000-02 Trial’. Cancer Research 74, no. 19 Supplement (10 January 2014): 5314–5314. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-5314.

Le 18 mars 2016

Le traitement hyaluronidase de hauts HA cancer du pancréas accru survie sans progression

Le glyosaminoglycane d’hyaluronane (HA) est un composant majeur de la matrice extracellulaire (MEC). Des données d’une récente phase II essai suggère que 25-36% de tumeurs de l’étape IV patients de cancer du pancréas précédemment non traités aient haut les niveaux de HA [1]. On s’attend à ce que HA peut agir comme une barrière, empêchant le pénétration de la drogue. Hyaluronidase est une enzyme qui se dégrade HA et les données préliminaires suggèrent qu’une formulation de façon systémique livrée de l’enzyme puisse augmenter le temps de survie global des patients d’étape derniers de cancer du pancréas exprimant les hauts niveaux de HA (HAhaut) quand combiné avec nab-paclitaxel et gemcitabine comparé avec nab-paclitaxel et gemcitabine seul [2].

Il est important de noter qu’en raison de peu de patients ceci est seulement une tendance, cependant la phase III essais cliniques ultérieure confirmeront ou réfuteront la tendance. Augmenté survie sans progression dans HAhaut patients était statistiquement significative. La stratification de HA le statut a été exécuté rétrospectivement et suggère que l’éligibilité pour des essais futurs doive être déterminée basé sur HA le statut. Ceci est une stratégie importante qui est pertinente pour toute la thérapie de cancer du pancréas dans le développement. Dans l’ère de séquençage de nouvelle génération il est important de rassembler autant de données de tumeur patientes que possible avec le but de découvrir les biomarqueurs de fait d’être efficace qui peut être utilisé pour choisir des patients pour des essais cliniques futurs.

L’importance au statut de HA a nécessité le développement d’un compagnon diagnostique. Hyaluronidase peut potentiellement augmenter le médicament penetrance et le fait d’être efficace dans un sous-ensemble de patients de cancer du pancréas.

Réfs

  1. ‘High Response Rate and PFS with PEGPH20 Added to Nab-Paclitaxel/gemcitabine in Stage IV Previously Untreated Pancreatic Cancer Patients with High-HA Tumors: Interim Results of a Randomized Phase II Study.’ Accessed 17 March 2016. http://meetinglibrary.asco.org/print/1991286.
  2. ‘Halozyme Phase 2 Clinical Study Of Investigational Drug PEGPH20 Shows Doubling Of Progression-Free Survival And Improvement Trend In Overall Survival In High HA Metastatic Pancreatic Cancer Patients’. Accessed 17 March 2016. http://www.streetinsider.com/Press+Releases/Halozyme+Phase+2+Clinical+Study+Of+Investigational+Drug+PEGPH20+Shows+Doubling+Of+Progression-free+Survival+And+Improvement+Trend+In+Overall+Survival+In+High+HA+Metastatic+Pancreatic+Cancer+Patients/10609719.html.

Le 17 mars 2016

Ciblage paclitaxel au pancréas avec un dispositif biodégradable à élution de chimiotherapeutique

La formulation cremaphor de paclitaxel a la dose limitant la toxicité qui empêche son utilisation pour le cancer du pancréas. La toxicité de paclitaxel résulte de sa livraison systémique et toxicité aux cellules normales, comme la majorité de chimiothérapique. Cependant récemment une formulation attachée d’albumine («nab-paclitaxel») a démontré des temps de survie accrus en association avec gemcitabine comparé à gemcitabine seul [1]. Et maintenant un nouveau dispositif biodégradable a été développé qui peut livrer chemotherapeutics incluant paclitaxel directement au pancréas limitant des toxicités systémiques [2].

Le dispositif a été testé avec paclitaxel et montré des résultats favorables de modèles de xénogreffe de souris comparés à de façon systémique livré paclitaxel. Le dispositif est flexible et peut être chirurgicalement placé sur la tumeur pancréatique où cela donne du repos à la livraison d’un flux stable de paclitaxel pour la durée du traitement. Une fois l’insertion est un aspect attirant comparé avec des livraisons intraveineuses répétées.

Améliorant la livraison et dosant d’exister le cancer du pancréas chemotherapeutics est un domaine croissante de recherche. Les dispositifs dans le développement incluent un dispositif electroporation implantable (voir ici) et 293 cellules encapsulées qui activent promédicament chimiothérapiques (voir ici). Une autre approche utilise la chimiothérapie de dose basse pour profiter d’hétérogénéité de cancer du pancréas pour maintenir la maladie stable (voir ici).

Réfs

  1. Ma, W. W., and M. Hidalgo. ‘The Winning Formulation: The Development of Paclitaxel in Pancreatic Cancer’. Clinical Cancer Research 19, no. 20 (15 October 2013): 5572–79. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1356.
  2. Ligorio, Matteo, Laura Indolfi, David T. Ting, Kristina Xega, Nicola Aceto, Francesca Bersani, Cristina R. Ferrone, et al. ‘Abstract 4584: A Novel Drug-Eluting Platform for Localized Treatment of Pancreatic Cancer’. Cancer Research 74, no. 19 Supplement (10 January 2014): 4584–4584. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-4584.

Le 16 mars 2016

Renalase est sur-exprimé et active STAT3 dans le cancer du pancréas

Renalase (RNLS) est une flavoprotéine sécrété. Il est sur-exprimé par le cancer du pancréas et agit comme un facteur de survie bloquant l’apoptose. D’importance RNLS active STAT3 et établit un boucle de rétroaction positif par lequel STAT3 promeut l’expression de RNLS plus super [1].

STAT3 joue un rôle majeur dans le cancer du pancréas [2]. Il sera très important de déterminer par des recherches plus approfondies la mesure à laquelle STAT3 obtient par médiation les effets de pro-cancer de renalase. Une combinaison de renalase et l’inhibition STAT3 peut s’avérer efficace contre le cancer du pancréas. Un inhibiteur STAT3 est déjà dans des essais cliniques [3].

Comme renalase est sécrété il peut aussi servir d’un biomarqueur de sang diagnostique utile de cancer du pancréas (Voir ici pour des biomarqueurs de cancer du pancréas dans le développement). Ceci vaut certainement la peine de poursuivre comme la tardive détection est une raison majeure aux résultats mornes de patients de cancer du pancréas.

Réfs

  1. Guo, Xiaojia, Lindsay Hollander, Douglas MacPherson, Ling Wang, Heino Velazquez, John Chang, Robert Safirstein, Charles Cha, Fred Gorelick, and Gary V. Desir. ‘Inhibition of Renalase Expression and Signaling Has Antitumor Activity in Pancreatic Cancer’. Scientific Reports 6 (14 March 2016): 22996. doi:10.1038/srep22996.
  2. Corcoran, R. B., G. Contino, V. Deshpande, A. Tzatsos, C. Conrad, C. H. Benes, D. E. Levy, J. Settleman, J. A. Engelman, and N. Bardeesy. ‘STAT3 Plays a Critical Role in KRAS-Induced Pancreatic Tumorigenesis’. Cancer Research 71, no. 14 (15 July 2011): 5020–29. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0908.
  3. Hong, David, Razelle Kurzrock, Youngsoo Kim, Richard Woessner, Anas Younes, John Nemunaitis, Nathan Fowler, et al. ‘AZD9150, a next-Generation Antisense Oligonucleotide Inhibitor of STAT3 with Early Evidence of Clinical Activity in Lymphoma and Lung Cancer’. Science Translational Medicine 7, no. 314 (18 November 2015): 314ra185. doi:10.1126/scitranslmed.aac5272.

Le 14 mars 2016

Changez l’équilibre vers des macrophages associés aux tumeurs (MAT) M1 avec anti-CSF-1R

Des tumeurs pancréatiques sont typiquement non-immunogènes et ceux contenant prétendu M2 macrophages associés aux tumeurs (MATs) a un pronostic pauvre [1]. M1 MATs considèrent pour de fonctionner immunologiquement contre la tumeur tandis que M2 supprime activement le système immunitaire dans l’environnement de tumeur. Il y a un spectre continu de phénotypes macrophage entre les opposés polaires de M1 et M2. L’établissement d’un phénotype de M1 macrophage serait fortement désirable dans le cancer du pancréas.

Deux cytokines sécrétées jouent un rôle dans le maintien de l’équilibre: GM-CSF peut pousser la polarisation macrophage à M1 tandis que CSF-1 peut pousser la polarisation à M2. Les anticorps visant le récepteur macrophage pour CSF-1 (CSF-1R) peuvent bloquer le phénotype M2 et pencher l’équilibre vers M1 (la figure 1) [2]. Plusieurs entreprises incluant Bristol-Myers Squibb, Roche et Lilly ont des anticorps anti-CSF-1R dans la phase I essai clinique pour des tumeurs solides incluant pancréatiques.

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La figure 1: Dans l’équilibre. Crédit: synx508. Aucun changement n’a été fait. Creative Commons Attribution-NonCommercial 2.0 Generic (CC BY-NC 2.0).

Réfs

  1. Kurahara, Hiroshi, Hiroyuki Shinchi, Yuko Mataki, Kousei Maemura, Hidetoshi Noma, Fumitake Kubo, Masahiko Sakoda, Shinichi Ueno, Shoji Natsugoe, and Sonshin Takao. ‘Significance of M2-Polarized Tumor-Associated Macrophage in Pancreatic Cancer’. The Journal of Surgical Research 167, no. 2 (15 May 2011): e211–19. doi:10.1016/j.jss.2009.05.026.
  2. Ries, Carola H., Michael A. Cannarile, Sabine Hoves, Jörg Benz, Katharina Wartha, Valeria Runza, Flora Rey-Giraud, et al. ‘Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy’. Cancer Cell 25, no. 6 (June 2014): 846–59. doi:10.1016/j.ccr.2014.05.016.

Le 11 mars 2016

Chimiothérapie ciblée à cancer du pancréas utilisant cellules de 293 encapsulées

Ifosfamide chimiothérapique est activé dans le foie par des enzymes de cytochrome P450 (P450) et doit voyager de façon systémique au site de tumeur. Le plus grand la distance de la tumeur du foie le plus grand l’exigence de dose pour livraison effective. Les toxicités induites par une dose efficace pour le cancer du pancréas sont trop grandes. Activé ifosfamide peut cependant être visé au cancer du pancréas réduisant l’exigence de dose.

Une nouvelle technologie pour mettre en capsule (la figure 1) des cellules dans les polymères de sulfate de cellulose a été développée [1]. Cette technologie protège les cellules ci-jointes du système immunitaire, mais permet le flux libre de protéines solubles et des produits chimiques. Des études cliniques ont montré qu’il est possible de mettre en capsule cellules de 293 surexprimant P450 et livrer les capsules au pancréas via les vaisseaux sanguins sans effets indésirables. Les doses inférieures d’ifosfamide peuvent alors être de façon systémique livrées et encore avoir une haute concentration locale active au pancréas. Une phase II essai est planifiée pour confirmer l’efficacité dans des patients de cancer du pancréas réfractaires à gemcitabine et abraxane ou FOLFIRINOX [2].

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La figure 1: Capsules. Crédit: Vinod Velayudhan. Aucun changement n’a été fait. Creative Commons Attribution 2.0 Generic (CC BY 2.0).

Réfs

Gunzburg, W. H., and Brian Salmons. ‘Use of Cell Therapy as a Means of Targeting Chemotherapy to Inoperable Pancreatic Cancer’. ACTA BIOCHIMICA POLONICA-ENGLISH EDITION- 52, no. 3 (2005): 601. https://www.researchgate.net/profile/Brian_Salmons/publication/236627164_Cell_and_gene_therapy_to_improve_cancer_treatment/links/0deec52d89a7e213a2000000.pdf.
‘PharmaCyte Biotech Issues Update on Preparations for Its Pancreatic Cancer Clinical Trial Other OTC:PMCB’. Accessed 10 March 2016. https://globenewswire.com/news-release/2016/02/22/812825/0/en/PharmaCyte-Biotech-Issues-Update-on-Preparations-for-Its-Pancreatic-Cancer-Clinical-Trial.html.

Le 10 mars 2016

Ciblez l’enzyme GCNT3 pour l’inhibition de mucins à large spectre

Mucins comme MUC1, MUC4, MUC5AC et MUC16 sont fortement exprimé dans le cancer du pancréas et a des conséquences diverses incluant la réduction du penetrance de chimiothérapiques. Mucins sont sécrété ou la membrane attachée fortement protéines glycosylées qui composent ce qui sont reconnu comme le mucus. La plupart des études se sont concentrées sur la modulation de l’expression de protéine de mucins individuel, cependant une nouvelle étude a identifié une enzyme GCNT3 que des catalyses le coeur glycosylation de tout le mucins [1]. En perturbant GCNT3 on peut efficacement éliminer la couche de mucus produite par le cancer du pancréas.

En visant GCNT3 avec «CRISPR» et l’anti-inflammatoire talniflumate les auteurs ont démontré la viabilité réduite de lignes de cellule de cancer du pancréas. Dans un modèle de souris génétiquement réalisé le nombre de lésions de précurseur au cancer du pancréas ont été réduit quand les souris ont été traitées avec talniflumate. Ceci est une stratégie intéressante d’éliminer la couche de mucus de cancer du pancréas qui pourrait augmenter la perméabilité de tumeurs à chimiothérapiques et des ainsi nouvelles études de combinaison de médicament seront importantes.

Réf

  1. Rao, C. V., N. B. Janakiram, V. Madka, G. Kumar, S. Edgar, G. Pathuri, T. Bryant, et al. ‘Small Molecule Inhibition of GCNT3 Disrupts Mucin Biosynthesis and Malignant Cellular Behaviors in Pancreatic Cancer’. Cancer Research, 15 February 2016. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-2820.

Le 9 mars 2016

GRB2 impliqué dans cancer du pancréas (ACP)

GRB2 connaît comme une protéine d’adaptateur qui lie le récepteur tyrosine kinases au sentier RAS-MAPK (la figure 1). Il interagit cependant aussi avec cytosolic tyrosine kinases comme «FAK» (PTK2). Il a été impliqué dans l’oncogenèse de tumeurs solides comme la vessie et le cancer du sein. Il joue aussi un rôle dans des processus cellulaires fortement pertinents pour la métastase comme la perte d’adhérence cellulaire (et la résistance concomitante à l’apoptose  (la résistance à l’anoïkis)), la réorganisation extracellulaire, la motilité cellulaire et la tumeur angiogenesis [1]. Il y a la connaissance limitée de son rôle dans le cancer du pancréas.

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La figure 1: GRB2 est une protéine d’adaptateur. Crédit: Kevin Marks. Aucun changement n’a été fait. Creative Commons Attribution 2.0 Generic (CC BY 2.0).

Une nouvelle étude a constaté que GRB2 est la cible d’un microARN régulé négativement  dans le cancer du pancréas (miR-329) [2]. L’expression de miR-329 aux lignes de cellule de cancer du pancréas a abouti à la prolifération réduite, réduit la croissance indépendante de l’ancrage et a réduit le volume de tumeur dans des modèles de xénogreffe de souris. De plus l’expression ectopique de GRB2 et miR-329 a ensemble reconstitué la ligne cellulaire type sauvage attribue la suggestion que les fonctions oncosuppressive de miR-329 sont principalement obtenues par médiation par GRB2 dans des cellules de cancer du pancréas. L’avancement d’études précliniques est planifié utilisant l’interférence d’ARN pour réduire l’expression de GRB2 dans les modèles de cancer du pancréas [3].

Réfs

  1. Giubellino, Alessio, Terrence R Burke, and Donald P Bottaro. ‘Grb2 Signaling in Cell Motility and Cancer’. Expert Opinion on Therapeutic Targets 12, no. 8 (August 2008): 1021–33. doi:10.1517/14728222.12.8.1021.
  2. Wang, Xinjing, Xiongxiong Lu, Tian Zhang, Chenlei Wen, Minmin Shi, Xiaomei Tang, Hao Chen, et al. ‘Mir-329 Restricts Tumor Growth by Targeting grb2 in Pancreatic Cancer’. Oncotarget, 14 February 2016. doi:10.18632/oncotarget.7375.
  3. ‘Bio-Path Holdings Announces Pancreatic Cancer Research Collaboration with Leading Oncology Institution | Business Wire’. Accessed 8 March 2016. http://www.businesswire.com/news/home/20160308005180/en/Bio-Path-Holdings-Announces-Pancreatic-Cancer-Research-Collaboration.

Le 8 mars 2016

Un modèle de culture en 3D de cancer du pancréas (PDAC)

Pour la découverte de médicament des modèles de culture cellulaires en 2D traditionnels ne prévoient pas précisément l’efficacité clinique. La découverte de médicament commence traditionnellement par un criblage à haut rendement utilisant des méthodes de culture cellulaires en 2D, cependant quand les candidats de médicament de tels écrans atteignent des essais cliniques et précliniques 95 % d’entre eux échouent [1]. La culture en 3D de cellules épithéliales ductal comme ceux que la forme PDAC implique d’habitude le placement des cellules dans la matrice extracellular où ils forment des tubes (la figure 1). Les profils d’expression de gène de cultures en 3D plus correspondent précisément aux tumeurs in vivo et fournissent des données de qualité plus hautes dans des écrans de médicament, mais jusque récemment il n’y avait aucune méthode de culture en 3D fiable pour des cellules de cancer du pancréas. Actuellement une alternative 3D de la culture en 2D des cellules de cancer du pancréas est disponible qui est compatible avec le criblage à haut rendement [2].

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La figure 1: Exemple immunofluorescence image de cellules cultivées en culture 3D organoid. Crédit: The Journal of Cell Biology. Aucun changement n’a été fait. Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 2.0 Generic (CC BY-NC-SA 2.0).

Une méthode de produire organoids des biopsies endoscopiques du pancréas humain a été développée qui permet la culture en 3D de cellules de cancer du pancréas et normal. De plus ces organoids peuvent former des modèles de souris de xénogreffe [2]. L’organoids peut être cryopreserved et une banque organoid est planifiée pour faciliter la recherche sur le cancer du pancréas. Ce nouveau système modèle 3D devrait grandement améliorer la qualité de succès dans des écrans de découverte de médicament pour le cancer du pancréas.

Réfs

  1. Lovitt, Carrie, Todd Shelper, and Vicky Avery. ‘Advanced Cell Culture Techniques for Cancer Drug Discovery’. Biology 3, no. 2 (30 May 2014): 345–67. doi:10.3390/biology3020345.
  2. Boj, Sylvia F., Chang-Il Hwang, Lindsey A. Baker, Iok In Christine Chio, Dannielle D. Engle, Vincenzo Corbo, Myrthe Jager, et al. ‘Organoid Models of Human and Mouse Ductal Pancreatic Cancer’. Cell 160, no. 1–2 (January 2015): 324–38. doi:10.1016/j.cell.2014.12.021.

Le 7 mars 2016

Un dispositif d’électrode implantable améliore le ciblage et l’efficacité de chimiothérapiques

Un nouveau dispositif basé en insertion d’électrodes positives et négatives de chaque côté d’une tumeur, l’injection d’un chimiothérapique et ensuite l’application d’un champ électrique pour forcer le thérapeutique dans la tumeur avait été développé. Ce dispositif a été testé dans des modèles de xénogreffe de souris de cancer du pancréas avec gemcitabine et la combinaison plus récente FOLFIRINOX. Des réductions de volume de tumeur significatives comparées à l’injection intraveineuse des chimiothérapiques ont été trouvées dans les deux cas [1, 2].

Ce développement est très encourageant parce que la chimiothérapie est la seule option viable pour la plupart des patients de cancer du pancréas. La chimiothérapie est normalement associée aux effets secondaires débilitants en raison des effets systémiques sur des cellules normales, visant cependant la thérapie avec un dispositif implantable devrait dramatiquement réduire ces effets secondaires. Les essais cliniques sont planifiés bientôt [3].

Réfs

  1. Byrne, J. D., M. N. R. Jajja, A. T. O’Neill, L. R. Bickford, A. W. Keeler, N. Hyder, K. Wagner, et al. ‘Local Iontophoretic Administration of Cytotoxic Therapies to Solid Tumors’. Science Translational Medicine 7, no. 273 (4 February 2015): 273ra14–273ra14. doi:10.1126/scitranslmed.3009951.
  2. Byrne, James D., Mohammad R. N. Jajja, Allison N. Schorzman, Amanda W. Keeler, J. Christopher Luft, William C. Zamboni, Joseph M. DeSimone, and Jen Jen Yeh. ‘Iontophoretic Device Delivery for the Localized Treatment of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma’. Proceedings of the National Academy of Sciences 113, no. 8 (23 February 2016): 2200–2205. doi:10.1073/pnas.1600421113.
  3. ‘Early-Stage Drug Delivery Implant Targeting Pancreatic Cancer Tumors Showing Promise – FierceDrugDelivery’. Accessed 7 March 2016. http://www.fiercedrugdelivery.com/story/early-stage-drug-delivery-implant-targeting-pancreatic-cancer-tumors-showin/2016-02-16.

Le 4 mars 2016

Un vaccin universel contre le cancer – les peptides cryptiques de hTERT?

Les fins de chromosomes sont protégées de la dégradation par les régions d’ADN répétitif appelé des télomères (la figure 1). Ils sont progressivement dégradés comme une cellule se divise jusqu’à ce que finalement ils ne sont trop courts pour permettre la nouvelle division cellulaire. Cette limite sur la capacité replicative est surmontée par presque toutes les cellules cancéreuses en exprimant hTERT (telomerase). hTERT est normalement seulement exprimé par un petit sous-ensemble des cellules normales qui doivent se diviser indéfiniment comme des cellules souches hematopoietic [1]. hTERT maintient la longueur de télomère après des divisions cellulaires répétées.

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La figure 1: Le chromosome condensé s’appareille avec des télomères mis en évidence dans rose. Crédit: AJC PHOTOGRAPHY. Aucun changement n’a été fait. Creative Commons Attribution-ShareAlike 2.0.

Dans des cellules normales hTERT immunogène est présenté à la surface cellulaire par des protéines histocompatibility majeures HLA qui incite la tolérance de système immunitaire à empêcher l’autoimmunité. Cela présente un problème pour la conception de vaccin. Il y a les peptides hTERT cependant alternatifs qui sont appelés cryptiques qui est présenté à la surface cellulaire, mais non reconnu par des T-cellules en raison de leur affinité basse pour HLA et donc le système immunitaire est aveugle (tolérant) à eux. Ceci peut être utilisé à l’avantage de la production de vaccin. Il a été trouvé que l’ajout d’un tyrosine à la fin d’un peptide cryptique augmente son affinité pour HLA-A2.1, mais ne change pas sa conformation [2]. Ceux ont optimisé des peptides cryptiques peut alors être utilisé comme un vaccin qui déclenche des T-cellules pour attaquer des cellules de tumeur exprimant haut les niveaux de hTERT.

Le profil de sécurité d’un vaccin hTERT a besoin de l’examen attentif en raison du potentiel pour inciter l’autoimmunité. Précliniquement il n’y a eu aucune évidence de ceci, des considérations cependant cliniques peut devenir plus clair sur l’achèvement de phase II études [3].

Réfs

  1. Vonderheide, Robert H. ‘Prospects and Challenges of Building a Cancer Vaccine Targeting Telomerase’. Biochimie 90, no. 1 (January 2008): 173–80. doi:10.1016/j.biochi.2007.07.005.
  2. Tourdot, S., A. Scardino, E. Saloustrou, D. A. Gross, S. Pascolo, P. Cordopatis, F. A. Lemonnier, and K. Kosmatopoulos. ‘A General Strategy to Enhance Immunogenicity of Low-Affinity HLA-A2. 1-Associated Peptides: Implication in the Identification of Cryptic Tumor Epitopes’. European Journal of Immunology 30, no. 12 (December 2000): 3411–21. doi:10.1002/1521-4141
  3. ‘Efficacy Study of Vx001 Vaccine in NSCLC Patients – Full Text View – ClinicalTrials.gov’. Accessed 4 March 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01935154?term=Vx-001&rank=1.

Le 19 février 2016

Réovirus – l’ennemi naturel de cancer du pancréas

Réovirus de type 3 (T3D) est un virus apparaissant naturellement qui peut être utilisé comme une oncolytique spécifique au cancer (la figure 1). L’infection par T3D est d’habitude asymptomatique. Il n’infecte pas normalement de cellules saines. Cependant il a été trouvé que les cellules cancéreuses avec le sentier de RAS activé sont aisément infectées et lysé [1]. KRAS est activé à 90% de la forme la plus commune de cancer du pancréas – adénocarcinome intracanalaire (ACP). Donc T3D est naturellement sélectif pour le cancer du pancréas.

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La figure 1: Empreinte en 3D de reovirus. Crédit: NIAID. Aucun changement n’a été fait. Creative Commons Attribution 2.0 Generic.

Quand la chirurgie est possible pour le cancer du pancréas le taux de survie de cinq année est autour de 22%. Ceci indique que la répétition est un grand problème du cancer du pancréas. Ceci est en raison des cellules souches de cancer qui échappent à la chirurgie et sont fortement résistantes à la chimiothérapie. En fait chimiothérapiques pour le cancer du pancréas un tel gemcitabine enrichissent pour des cellules souches de cancer [2]. Un des avantages de T3D et d’autres virus oncolytique est qu’ils peuvent infecter des cellules souches de cancer lentement proliférant [3]. Ceci un avantage majeur sur les petits inhibiteurs de molécule qui ne peuvent pas en grande partie détruire des cellules souches de cancer en raison de la haute expression de récepteurs de fuite de médicament, les cellules la prolifération lente et la résistance à l’apoptose. T3D a été démontré reproduire dans le tissu tumoral de patients et les essais cliniques sont en cours.

Réfs

  1. Coffey, Matthew C., James E. Strong, Peter A. Forsyth, and Patrick W. K. Lee. ‘Reovirus Therapy of Tumors with Activated Ras Pathway’. Science 282, no. 5392 (13 November 1998): 1332–34. doi:10.1126/science.282.5392.1332.
  2. Sobrevals, Luciano, Ana Mato-Berciano, Nerea Urtasun, Adela Mazo, and Cristina Fillat. ‘uPAR-Controlled Oncolytic Adenoviruses Eliminate Cancer Stem Cells in Human Pancreatic Tumors’. Stem Cell Research 12, no. 1 (January 2014): 1–10. doi:10.1016/j.scr.2013.09.008.
  3. Marcato, Paola, Cheryl A Dean, Carman A Giacomantonio, and Patrick WK Lee. ‘Oncolytic Reovirus Effectively Targets Breast Cancer Stem Cells’. Molecular Therapy 17, no. 6 (June 2009): 972–79. doi:10.1038/mt.2009.58.

Le 15 février 2016

PRMT5 létaux synthétiques prometteur pour cancers du pancréas

PRMT5 est un méthyltransférase d’arginine de type II. Il est exprimé dans un certain nombre de cancers incluant «IPMN» pancréatique [1] et ACP (GEO la base de données). Il est exprimé par toutes les 44 lignes de cellule de cancer du pancréas dans l’encyclopédie de ligne de cellule cancéreuse (CCLE – la figure 1). Dans la leucémie et des cellules lymphoma il a montré que PRMT5 supprime la transcription de la famille RB des suppresseurs de tumeurs [2].

CCLE
La figure 1: Comparaison de PRMT5, MTAP et CDKN2A ARNm expression à 44 lignes de cellule de cancer du pancréas (source de données: CCLE). RMA = moyenne réseaux multiples robuste (l’expression de l’ARNm).

La 5′- méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP) est une enzyme clé dans le sentier de sauvetage de méthionine [3]. Le gène MTAP est localisé à côté du suppresseur de tumeur CDKN2A et son expression est souvent perdue en conséquence de l’effacement CDKN2A pendant la progression de cancer. En effet 30% des lignes de cellule de cancer du pancréas dans le CCLE font associer l’effacement MTAP avec la perte d’expression CDKN2A (la figure 1). Les cellules de MTAP supprimées accumulent le metabolite méthylthioadénosine (MTA), qui a été trouvé pour inhiber l’activité de PRMT5 méthyltransférase [3].

Dans des cellules cancéreuses l’expression de PRMT5 et l’activité empêche la mort cellulaire programmée (l’apoptose). Les cellules cancéreuses expriment haut les niveaux de PRMT5 (la figure 1) tel que l’effacement MTAP n’inhibe pas entièrement l’activité de PRMT5. Cependant les cellules cancéreuses sont sensibles pour plus loin droguer l’inhibition de PRMT5 comparé aux cellules normales en raison de l’inhibition de PRMT5 par MTA. Si PRMT5 est entièrement inhibé, les protéines des suppresseurs de tumeurs comme la famille RB peuvent déclencher la mort de cellule cancéreuse. Ceci fait PRMT5 une cible excellente pour le développement de médicament.

PRMT5 est exigé dans des tissus normaux par exemple c’est essentiel pour supporter hematopoiesis adulte normal [4]. Aussi en raison des cellules cancéreuses d’effacement MTAP soient plus sensible à l’inhibition PRMT5 que des cellules normales donc il devrait être possible d’optimiser le médicament de PRMT5 dosant tel qu’il est entièrement inhibé dans le cancer, mais seulement partiellement dans des cellules normales. Ceci serait bien meilleur que chemotherapeutics traditionnel qui est entièrement toxique tant à normal que des cellules cancéreuses. PRMT5 est une létaux synthétiques prometteur cible de médicament pour d’environ 30% de cancers du pancréas (la figure 1).

Réfs

  1. Sato, Norihiro, Noriyoshi Fukushima, Anirban Maitra, Christine A. Iacobuzio-Donahue, N. Tjarda van Heek, John L. Cameron, Charles J. Yeo, Ralph H. Hruban, and Michael Goggins. ‘Gene Expression Profiling Identifies Genes Associated with Invasive Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas’. The American Journal of Pathology 164, no. 3 (2004): 903–14. Article – Pubmed Central.
  2. Wang, L., S. Pal, and S. Sif. ‘Protein Arginine Methyltransferase 5 Suppresses the Transcription of the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells’. Molecular and Cellular Biology 28, no. 20 (15 October 2008): 6262–77. doi:10.1128/MCB.00923-08.
  3. Mavrakis, Konstantinos J., E. Robert McDonald, Michael R. Schlabach, Eric Billy, Gregory R. Hoffman, Antoine deWeck, David A. Ruddy, et al. ‘Disordered Methionine Metabolism in MTAP/CDKN2A Deleted Cancers Leads to Dependence on PRMT5’. Science, 11 February 2016, aad5944. doi:10.1126/science.aad5944.
  4. Liu, Fan, Guoyan Cheng, Pierre-Jacques Hamard, Sarah Greenblatt, Lan Wang, Na Man, Fabiana Perna, et al. ‘Arginine Methyltransferase PRMT5 Is Essential for Sustaining Normal Adult Hematopoiesis’. Journal of Clinical Investigation 125, no. 9 (1 September 2015): 3532–44. doi:10.1172/JCI81749.
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